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本草圈企业|百奥赛图百变鼠君RenMab,创造全人Antibody


全人抗体RenMab小鼠能给抗体药研发带来什么?

 

约5、6年前,百奥赛图决定开发一款全人抗体人源化小鼠。

做这种小鼠有两种策略:第一种是“KO + transgenic”策略, 是先将小鼠自身的抗体基因敲除掉,然后通过转基因的方式将人的一段抗体基因随机插入到小鼠的染色体上。第二种是“原位替换”策略 (in situreplacement),是用人的抗体基因将小鼠的抗体基因进行原位替换, 也就是人的抗体基因占据了本该小鼠自己抗体基因在染色体上的家(鸠占鹊巢)。

百奥赛图在开发RenMab时,采取的是 “Hard模式”,即原位替换策略(见下图)。很多文献已经证明,如果Fc区域也替换成人的序列,会导致抗体亲和力不够,所以我们只是替换了抗体轻重链的抗原结合区域。开发过程采用了全新的技术途径,由国际著名专利律师事务所给我们出的法律意见(FTO)表明,百奥赛图在世界范围内拥有RenMab小鼠的全部专利,可以放心使用

 

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百奥赛图全人抗体RenMab小鼠设计策略

 

RenMab小鼠免疫系统发育健全,免疫反应完全正常。实际上RenMab 小鼠健康快乐,在各种生理指标上都展示出了傲鼠成绩,就连传宗接代的能力也丝毫不亚于普通小鼠。由于RenMab携带完整的人重链VDJ和轻链VJ区域, 所以,抗原免疫RenMab小鼠后,可以获得zui全多样性的全人单克隆抗体。

 

 

将RenMab和gene-targeting结合起来,让抗体开发更强大

 

 

有些蛋白人鼠之间氨基酸序列同源性太高,还有像GPCR这样的靶点,要拿到好抗体非常不容易,是很多药企抗体研发中的“pain 点”。为此,百奥赛图正在谋划一件大事,就是在RenMab小鼠上,分别敲除1000多个潜在抗体靶点(非致死基因),做成一个“靶点敲除小鼠library”。这样,想做抗体药的客户可以先在这个library里查查,是否自己感兴趣的靶点已经在 RenMab小鼠上被敲除了 。

如果靶点在RenMab上已经被敲除了,我们就可以在免疫RenMab的时候用“人”蛋白,而在做杂交瘤筛选的时候用“鼠”蛋白,这就有可能筛选出同时识别“人”和“鼠”蛋白、且有相近亲和力的单抗(人鼠交叉反应)。这种单抗用来做药效的话,就可以直接在普通小鼠里进行,而不用再对靶点进行人源化改造了。

 

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对Bispecific Antibody研发有想法?

 

 

没问题,RenMab有个亲兄弟能帮上忙。我们在RenMab的基础上开发了common light chain小鼠。在这个小鼠里,产生的所有单抗都具有同样的轻链(common light chain)。也就是说,如果我们用两个不同的蛋白去免疫这个小鼠,得到的抗体虽然重链序列不同,但轻链序列却是一样的。如果把这样两个单抗做成双特异性抗体的话,因为具有相同的轻链,所以就没有轻链错配的烦恼了。这个小鼠预计在明年6月前对外提供。

 

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全人单链或纳米抗体又如何?

 

 

单链纳米抗体用途越来越广,甚至包括Car-T。目前最时髦的纳米抗体开发是用可爱的羊驼外周血做的,如果要做成“人用药”的话,还需要对羊驼单抗序列进行人源化改造。那能不能在小鼠上直接产生全人序列单链抗体呢?我们又在RenMab的基础上,开发了另一个亲兄弟heavy chain only小鼠(只产生重链抗体,或纳米抗体),在这种小鼠上产生的单链抗体将是全人序列。这个小鼠预计明年5、6月对外提供。

 

 

 

Common light chain小鼠也好,heavy chain only小鼠也好,因为其产生的抗体特异性完全是由重链序列决定的,所以重链的Diversity就更加“critical”了。由于RenMab小鼠带有完完整整的人重链VDJ区域,保证了抗体产生过程中的Diversity,从而更容易成功获得单链抗体。

 

我们希望RenMab, Common light chain和Heavy chain only三种小鼠形成一个互相支撑的package,让我们的合作伙伴在一个license下,根据自己的课题目的在这些品系中自由选择。这种组合,加上靶点基因敲除,将有可能改变抗体药物的研发模式和进程。与百奥赛图的抗体研发平台和Preclinical平台一起,为客户提供百奥赛图特色的“一站式抗体新药研发服务” 。

 
 

 

 

 

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百奥赛图一站式新药研发服务平台