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本草圈企业|Aravive:利用配体捕获技术探索肿瘤耐药对策

撰文 | 边士娟 

责编 | 戴佳凌

 

新靶点的开发和验证有时会受制于各种鸿沟或天堑,第一个绕过这些天然障碍的团队需要的是坚持的精神和科学的灵感。犹记得当Abbvie公司2016年成功获得BCL-2抑制剂Venetoclax首个适应症的加速批准时,数位华人科学家和业界专家都相继感慨第一个靶向蛋白质互作机制的药物上市背后的曲折历程,以及他们与这个药物开发过程的交集。

 

如果一个靶点对疾病控制和治疗具有相当的潜在价值,常规探索方法却难见成效,那么不同的切入角度可能是柳暗花明的契机。

 

5年前成立于JPM大会举办地旧金山的Aravive,在2017年入围了知名媒体Fierce biotech评选的“15家新锐生物技术公司”(Fierce 15)名单。Aravive基于既有研究中积累的对Axl靶点作用的理解,着力于非常规的配体捕获(decoy receptor,直译应为“诱饵受体”)手段,另辟蹊径来探索人们对这个靶点的期待。

 

Axl靶点重要性几何

学术界与多家生物技术公司皆有论道

 

数年前,Axl靶点在肿瘤界的热度很高,先后有多家公司曾在产品线中纳入过Axl项目,然而很多项目的后续进展并没有如期公布。事实上Axl作为肿瘤表面表达的蛋白,是一系列受体酪氨酸激酶抑制剂可以靶向的靶点之一。但这些已上市的多靶点激酶抑制剂对Axl仅有附带的或意外的活性抑制,这意味着对Axl的亲和度和特异性不高,作用深度也不够。

 

Aravive依据配体捕获技术开发的Fc融合蛋白Aravive-S6在2016年获得了德州癌症预防研究所(CRPIT)的2000万美元资金,那时仍名为Ruga公司,在斯坦福起家的团队随即迁往德州的休斯顿继续发展,并更名为Aravive。尽管尚未进入人体试验,在研产品Aravive-S6在Cell ReportsJCI等杂志上登刊,以及Nature Communications上关于Axl敲除研究的文章,都是吸引知名媒体和投资方关注的重要亮点。最近,同样躬耕于Axl激酶抑制剂的BergenBio公司也公布了其在研药物bemcentinib已经在一项晚期非小细胞肺癌Ⅱ期试验的一臂中达到疗效终点,该研究在对EGFR抑制剂治疗耐药的非T790M突变患者中进行,初步数据呈现一定的疾病控制效果。[1]

 

Aravive的CEO Stephen Eck博士

Axl的意义最初在急性髓细胞白血病(AML)中被发现。但人们对Axl积累的兴趣来自于多个方面,对其作用机制的解读也有多个角度。Aravive的CEO Stephen Eck博士向我们介绍道,人们可以看到敲除了AXL基因会造成肿瘤生长缓慢,而引入GAS6/AXL会重新引发肿瘤细胞的生长。这对配体/受体的活化对细胞的上皮-间充质转化(EMT)过程有重要作用,从而参与形成肿瘤细胞的侵袭性和转移性。

 

在此基础上,GAS6/Axl的上调也被认为可以介导肿瘤耐药性的产生,通过维持修复DNA损伤的机制,帮助肿瘤细胞克服不良生存条件,包括来自传统化疗药物和靶向药的杀伤作用。有些肿瘤从一开始即高表达Axl受体,比如胰腺癌;而有一些肿瘤在使用化疗或靶向药一段时间后出现耐药性,同时也出现了Axl受体的高表达,因此Axl抑制剂被认为具有克服耐药性的潜能。

 

最近Nature子刊就报道了荷兰癌症研究所对Genmab开发的抗体偶联药物(ADC)HuMax-Axl-ADC所做的临床前研究,研究团队发现对BRAF/MEK抑制剂组合疗法耐药的部分黑色素瘤细胞开始高表达Axl,而在小鼠模型中HuMax-Axl-ADC可以明显抑制高表达Axl的肿瘤,但与BRAF/MEK抑制剂联用被认为可能是该ADC应用于黑色素瘤治疗更合适的开发方案。现在Genmab的HuMax-Axl-ADC正处于临床I-II期单药试验阶段。[1]

 

Aravive的首席科学官、多年钻研癌症生物学的斯坦福大学放射医学教授Amato J. Giaccia博士,在Nature Communicaitons上发表了团队的临床前研究,提供了关于Axl与肿瘤耐药性的最新依据。该研究发现过表达Axl的肿瘤细胞也会对放疗和包括PD-1或其他免疫检查点抑制剂在内的肿瘤免疫药物产生耐药性。[3] 因此理论上抑制GAS6/Axl可以提高其他现有主流抗肿瘤方案的疗效。

 

另外,Axl在肿瘤免疫调节机制层面也有进一步的探索空间。证据之一就是Giaccia团队的临床前研究,他们发现通过下调GAS6/AXL的作用,可以观察到更明显的CD8+T细胞抗肿瘤反应 [3]。如果相应的作用机制或证据更加明确,与免疫检查点抑制剂的联用可能是Axl研究者们的愿景之一。

 

Aravive团队的此项研究还有一条假设,认为正常组织失去GAS6/Axl的功能后,细胞正常功能并不会受到影响,但肿瘤的分级和分期越高,肿瘤细胞对Gas6/Axl的依赖度越高。尽管此前也有报道认为失去Axl受体后,自身免疫性反应可被诱发[2]。但从BerGenBio的Axl小分子抑制剂bemcentinib的研究数据看来,迄今并未发现明显的副反应问题。在靶点的生物学作用未完全清晰的情况下,理论上配体捕获会比ADC方案更容易实现安全性的预设。

 

配体捕获技术,选择缘由

 

Axl是TAM受体酪氨酸激酶家族的成员,研究发现由于该受体激酶家族三个成员(Tyro3/Axl/Mer)的细胞内结构域非常相似,开发特异性强且选择性强的小分子抑制剂具有一定难度,迄今拥有临床阶段顺利推进的小分子抑制剂的基本只有BerGenBio一家。人们也尝试过抗体方案,但似乎由于毒性或脱靶效应让Axl这个靶点在今天并未呈现群雄逐鹿的格局。

 

Aravive为什么选择配体捕获思路来开发针对Axl的药物呢?CEO Stephen Eck博士表示,思路的选择来源于分子机制的本质。通过详细的研究Aravive团队认为,Axl受体基本只拥有唯一的配体GAS6,Gas6也基本只结合Axl,而且是很紧密的结合。那么如果能发现中和GAS6的合适蛋白结构(Aravive-S6基本是Axl的胞外结构域与IgG1 Fc段的融合蛋白),从而阻断其与Axl的结合,就成为了可行的方案,且可能比Axl的小分子抑制剂或常规抗体更具独特优势。这是概念设计的关键点。

 

Aravive-S6对配体GAS6的亲和性是整个技术故事的核心。过去数年间对此机制尝试开发的药物都旨在阻断受体Axl,但多数无法解决Axl-GAS6结合过于紧密的问题。Erk博士在采访中表示,Aravive-S6的设计可以实现比GAS6与Axl的自然亲和力高100倍以上,甚至在体外试验中可以使结合到Axl上的GAS6脱落下来,转而结合Aravive-S6。Aravive-S6的特异性也是开发团队引以为豪的指标,体外试验验证它专一地结合GAS6,从而尽可能降低脱靶效应。

 

Aravive对其首个开发的配体捕获药物候选物充满信心。尽管配体捕获技术和Fc融合蛋白技术,都是早已经过验证的手段,但将其应用于Axl靶点并成功推进到IND阶段,还是需要扎实的临床前研究基础。此外,对专利布局如果把握得当,也将是Aravive不可或缺的竞争优势。

 

从跻身Fierce 15 到真正的价值实现

 

2017年过去了,成立5年的Aravive入选了当年Fierce 15的行列,也完成了IND的递交,接下来要正式面对的问题是,Axl信号转导途径在人体内能否通过配体捕获技术被充分抑制,对Axl通路的抑制在人体的安全性风险是否可接受。

 

Aravive预计今年2月启动在健康人体内的I期临床试验,目前我们还未曾有机会看到Aravive的临床试验完整方案,但AML作为Axl抑制剂的故事起点可能被纳入布局,此外与BerGenBio类似,一些发现耐药患者高表达Axl的实体瘤可能会是Aravive-S6的开发对象。从机制看来,如果早期开发顺利,尽早启动联合疗法将最大限度地应用其多元化的作用机制。

 

然而Aravive步入临床研发阶段,一方面需要证明自己独特的技术切入角度能成功转化为优越的安全性与有效性,一方面也需要快马加鞭在进程上追赶以BerGenBio的bemcentinib为代表的同靶点竞争者开发步伐。

 

Axl靶点所暗含的机遇同时也是挑战,其他拥有已上市的多靶点激酶抑制剂的公司虽然靶点包含Axl,但大多对已出现靶向药耐药的患者获益概率和生物学依据不清晰。Axl抑制剂似乎有着详实的生物学研究背书,但临床效果方面从近几年的沉寂到BerGenBio的第一声号角也走过了大浪淘沙的历程,因此Aravive-S6接下来的契机,与临床开发的合理策略、患者群的合理选择息息相关。Aravive目前选择从健康受试者开始I期试验,是肿瘤新药开发中较不常见的设计方案,有可能获得开发团队感兴趣的药代动力数据,但从时间进度上意味着更多来自竞争者方的疗效数据将先于他们到来。

 
 
 

每年JPM大会都会云集众多新生的生物技术公司,它们大多处于很早期的阶段,或者立足于很小的切入点。我们不能预测它们比大公司拥有更易成功的团队或产品,但未来的明星药物可能就在这些早期的萌芽中。不管直线还是曲径突破,都有成功者。希望这些星星之火未来能够解决今天明星药物们尚不能满足的重大医疗需求,从新锐萌出成为驱动医疗进步的新药推出者。

 

[1]. Cooperative targeting of melanoma heterogeneity with an AXL antibody-drug conjugate and BRAF/MEK inhibitors. Nature Medicine. http://doi:10.1038/nm.4472

[2]. Loss of the receptor tyrosine kinase Axl leads to enhanced inflammation in the CNS and delayed removal of myelin debris during Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Journal of Neuroinflammation20118:49. https://doi.org/10.1186/1742-2094-8-49.

[3]. Aravive公司网站:http://aravive.com